Người khởi đầu cho sự nghiệp của nhà Nguyễn là Nguyễn Kim (1468 - 1545). Khi nhà Hậu Lê bị nhà Mạc cướp ngôi vào năm 1527, Nguyễn Kim chạy vào Thanh Hóa để chống lại nhà Mạc. Sau đó Nguyễn Kim còn kiếm được một người con của vua Lê Chiêu Tông lập lên ngôi để nối tiếp nhà Lê, là vua Lê Trang Tông. Nhờ công này, Nguyễn Kim được vua phong chức Quốc công, trông coi tất cả quân đội. Nguyễn Kim sau bị người nhà Mạc dùng thuốc độc giết. Nguyễn Kim có hai người con trai là: Nguyễn Uông và Nguyễn Hoàng đều được phong chức Quận công, nhưng binh quyền lọt vào tay người anh rể là Trịnh Kiểm. Trịnh Kiểm nắm quyền chỉ huy quân đội, trông coi tất cả mọi việc trong triều đình. Để giảm bớt quyền lực của họ Nguyễn, Trịnh Kiểm giết Nguyễn Uông. Lo sợ cho chính mình, Nguyễn Hoàng xin vào trấn đất Thuận Hóa, về sau được Trịnh Kiểm giao quyền cai quản luôn cả Quảng Nam, tức là miền nam của Việt Nam lúc đó (phần đất thuộc các tỉnh từ Quảng Bình đến Quảng Nam bây giờ), vào năm 1558 để tránh xa Chúa Trịnh.
Từ đó Nguyễn Hoàng lập nên căn cứ của mình tại phương nam, mở rộng ranh giới bằng cách xâm lấn đất đai của Chiêm Thành, Lào, Chân Lạp, gây sức ép với các vua của Đế quốc Khmer để họ nhường đất của xứ Phù Nam cũ (tức là miền Nam Việt Nam bây giờ). Tuy nhiên, các chúa Nguyễn lúc đó về hình thức vẫn thần phục vua Lê và cũng chỉ xưng "Chúa" (Chúa Nguyễn). Nguyễn Hoàng (sau được tôn là Chúa Tiên) là người mở đầu cho việc xây dựng cơ nghiệp họ Nguyễn ở phương nam.
